Simulation des procédés dans l'industrie pharmaceutique La boule de cristal dans la salle blanche : comment CSL Behring tire parti de la simulation

Depuis des années, CSL Behring s'appuie systématiquement sur une simulation dynamique des processus liée aux données de production en temps réel. Résultat : des opérations plus fiables, des montées en puissance plus rapides, une maintenance continue plutôt que des arrêts majeurs, et une productivité nettement supérieure. Pour cette entreprise de biotechnologie, la simulation des processus est désormais une exigence incontournable dans les appels d'offres portant sur des investissements majeurs.

La boule de cristal est l’accessoire classique du voyant : dissimulée dans une pénombre mystérieuse, elle révèle l’avenir, puise dans des sources surnaturelles et est souvent enveloppée d’une ambiguïté énigmatique. Dans les secteurs réglementés de la fabrication pharmaceutique et biotechnologique, cependant, il n’y a guère de place pour le mystère : ces industries s’appuient sur des données et des faits concrets et mesurables. Et pourtant, l’expression « boule de cristal » a fait son chemin dans cet environnement. Nombreux sont ceux qui aspirent à disposer d’une « boule de cristal » pour anticiper les goulots d’étranglement en matière de capacité et mieux planifier le déploiement du personnel ainsi que les fenêtres de maintenance. En particulier dans les usines de production par lots, où les processus de nettoyage sont complexes et fréquents, les tableurs – ou l’intuition – atteignent rapidement leurs limites.

Lorsque Ferdinand Marx, ingénieur chez CSL Behring, a présenté en 2016 un nouveau concept au sein d’un groupe de travail intersectoriel et inter-outils dédié à la simulation – démontrant comment les simulations existantes pouvaient être améliorées pour devenir une véritable « boule de cristal » –, le public, composé principalement de représentants de grandes entreprises pharmaceutiques, a réagi avec enthousiasme. Son idée a finalement donné lieu à un développement qui est désormais une réalité au sein de l'usine de fractionnement du plasma de l'entreprise à Marbourg. L'outil de simulation « Inosim Foresight » s'appuie sur « Insight » et associe la simulation des processus aux données de production en temps réel afin de fournir des prévisions fiables concernant les effectifs disponibles, les créneaux de maintenance et la planification de la chaîne d'approvisionnement. L’une des principales caractéristiques de cette « boule de cristal » réside dans sa capacité à anticiper les problèmes futurs et les temps d’attente. Bien sûr, il ne s’agit pas d’une sphère mystique, mais d’un tableau de bord pratique alimenté par des données en temps réel issues du processus de fractionnement de base de l’usine de Phoenix et régulièrement mis à jour. « Insight », soit dit en passant, est l’outil standard de CSL pour la conception des usines et la planification de la production.

La simulation comme vocation et métier

Pour Marx, la simulation de procédés est à la fois une passion et un métier. Chez CSL Behring, il occupe le poste de directeur de l'ingénierie des procédés à l'échelle mondiale et est chargé des projets d'amélioration du rendement et de la capacité de production des produits à base d'immunoglobulines (IgG). Dans ce contexte, la simulation joue un rôle déterminant pour lui et son équipe.

Marx travaille avec Inosim depuis 2008, d’abord en tant que consultant, et est un fervent défenseur des outils de simulation, qu’il considère comme indispensables à la planification dans le domaine des biotechnologies. Alors que de nombreuses entreprises pharmaceutiques hésitent encore à adopter pleinement la simulation, cela ne fait aucun doute à Marbourg. « Nos installations sont trop complexes pour ne pas faire l'objet de simulations », déclare Marx.

Pour les projets d'investissement d'un montant compris entre 20 et 30 millions d'euros environ, la simulation dynamique des processus est une étape obligatoire de la procédure d'appel d'offres.

Nos installations sont trop complexes pour ne pas être simulées.

Ferdinand Marx, CSL Behring

Les raisons sont claires : une plus grande fiabilité de la planification, des économies d'investissement, une montée en puissance plus rapide des capacités et des performances visées, une prise de décision plus rapide et une plateforme de communication commune fondée sur des données factuelles. La simulation permet également d'éviter la surconception. Le nombre de cuves, d’installations de service et de modules de nettoyage peut être planifié de manière plus réaliste et plus rentable – au lieu d’en ajouter « une de plus, juste au cas où ». « Les économies réalisées grâce à la simulation sont nettement supérieures au coût de la simulation elle-même. » Fort de sa propre expérience, il estime que le facteur 16 couramment cité dans la littérature est bien trop faible.

D'un projet pilote à un outil logiciel abouti

L'usine de Phoenix a fait l'objet d'une simulation complète, depuis les études de faisabilité jusqu'à l'ingénierie conceptuelle, de base et détaillée, en passant par la fabrication, la qualification et l'exploitation. En matière d'automatisation et de simulation, elle représente la pointe de la technologie, affirme M. Marx.

Il y a de bonnes raisons à cela : le plasma sanguin est une ressource précieuse et coûteuse. La sécurité et le rendement sont des priorités absolues. La simulation permet de s’assurer qu’aucune partie de cette précieuse ressource n’est gaspillée, tout en préservant la capacité de prise en charge des patients. Cette usine de fractionnement du plasma, d’une valeur de 470 millions d’euros, est le cœur de la production de Marbourg et un élément essentiel du réseau mondial de CSL. Elle constitue la base de la fabrication de médicaments destinés au traitement des déficits immunitaires, des polyneuropathies, des troubles de la coagulation tels que l’hémophilie, ainsi que d’autres maladies rares.

Le site fonctionne en trois équipes par jour, sept jours sur sept : la demande pour les médicaments de CSL Behring est forte. Réparti sur 10 000 mètres carrés, il abrite quatre lignes de production indépendantes comprenant des processus de décongélation, des centrifugeuses, des séparateurs, des filtres-presses et des équipements chromatographiques. Le fractionnement nécessite de grandes quantités d’éthanol, qui doivent être fournies avec précision au moment où elles sont nécessaires. Les processus par lots sous-jacents interagissent et s’imbriquent les uns dans les autres. De nombreuses procédures de nettoyage qui se chevauchent peuvent temporairement mettre hors service des chaînes d’équipements entières.

CSL a donc adopté une nouvelle approche dans la conception de ses installations : automatisation et systèmes fermés dans la mesure du possible. « Seules les étapes du processus qui nécessitent réellement une intervention manuelle ont lieu dans les salles blanches », explique M. Marx. Cela renforce la sécurité des produits et des processus, réduit les coûts d’exploitation des salles blanches et les exigences en matière de surveillance, et permet d’effectuer la maintenance tout au long de l’année. Cependant, cela éloigne également physiquement les employés du processus. « Auparavant, les opérateurs pouvaient voir ce qui se passait à l'intérieur de la cuve – par exemple, lorsque la filtration commençait. Ce n'est plus le cas avec la nouvelle conception », précise M. Marx.

Foresight comble désormais cette lacune, en réintégrant le personnel dans le processus et en garantissant le bon déroulement des opérations. En effet, c’est ce qui a été le principal moteur du développement de ce plug-in, se souvient l’expert en simulation. Le partenaire de développement Inosim mérite d’ailleurs de nombreux éloges. M. Marx souligne tout particulièrement la grande flexibilité du logiciel, ses interfaces ouvertes, la vaste bibliothèque de modèles, la rapidité de création des modèles et la forte dimension collaborative. « Ensemble, nous avons développé de nombreuses normes et de nombreux modèles, qui permettent de créer des modèles de simulation plus rapidement et plus efficacement. » La rapidité est particulièrement cruciale dans la planification de nouvelles installations : les erreurs peuvent être identifiées et corrigées tant que les modifications restent rentables. Foresight constitue désormais le premier aboutissement de cette collaboration. Ce qui avait commencé comme une « boule de cristal » pour Phoenix s’est transformé en un outil prédictif d’aide à la décision. Chez CSL, il apporte désormais une valeur ajoutée dans la gestion des opérations, la chaîne d’approvisionnement, la maintenance et les fonctions de soutien telles que les laboratoires. Marx lui-même ne cesse de s’étonner du nombre de services de l’entreprise qui utilisent Foresight.

Les véritables avantages de la simulation en temps réel

Un élément clé des opérations quotidiennes est le tableau de bord qui synthétise toutes les données pertinentes de l'usine, tant actuelles que futures. Le modèle de simulation est mis à jour toutes les 20 minutes : il tire des enseignements des données historiques grâce à un estimateur et fournit en continu des prévisions et des recommandations opérationnelles. Pour les opérateurs, cela se traduit par une réduction du stress et une meilleure planification, car les tâches sont identifiées très en amont.

Un « tableau des départs », similaire aux panneaux d'affichage des aéroports, est installé à de nombreux endroits dans l'ensemble du site et indique aux employés ce qu'ils doivent faire, quand et où. Les chefs d'équipe peuvent ainsi anticiper plus tôt les écarts, optimiser l'enchaînement des lots et répartir les équipes et les ressources avec plus de précision. La logistique en bénéficie également : les livraisons d'éthanol peuvent être planifiées de manière proactive et les volumes d'échantillons de laboratoire peuvent être gérés plus efficacement.

Les effets mesurables sont nombreux : « Nous constatons que nous pouvons mettre en service des installations rapidement et sans accroc, et également réagir rapidement aux changements majeurs de processus », explique M. Marx. CSL évite délibérément de lancer des processus si des temps de rétention prolongés, dépassant les paramètres définis, sont prévisibles – ce qui permet d’éviter les écarts critiques qui se produisaient auparavant dans les usines conventionnelles. La rapidité de la prise de décision s’est globalement améliorée. Il est important de noter que le programme Foresight fonctionne indépendamment des systèmes GMP PLC et MES. Il dispose d’un accès en lecture seule à une base de données et ne renvoie pas de données.

Ce qu'en dit l'expert

• Un excellent savoir-faire en matière de processus et un modèle de planification clair sont indispensables.

• Avant la mise en production : « alléger » le modèle (supprimer les degrés de liberté superflus issus de la phase de planification).

• Une collaboration étroite avec les équipes MES, d'automatisation et informatiques : impliquez-les dès le début du projet.

• Planifiez vos efforts de manière réaliste ; la prospective est un engagement transversale, et non une solution isolée.

• La simulation dynamique est particulièrement efficace dans les cas suivants : installations complexes et variables, multiproduits et multiprocessus ; forte implication du personnel ; tâches dépendant des qualifications ; changements fréquents de processus associés à une forte pression en termes de capacité.

• Moins adapté aux processus très stables et simples, présentant peu de changements et s'appuyant sur des équipes de base expérimentées de longue date.

CSL Behring a délibérément choisi de ne pas faire du système Foresight un système conforme aux BPF afin de favoriser une innovation rapide. Le système ne prend pas de décisions : celles-ci restent du ressort du personnel responsable des processus, qui l'utilise comme un outil d'aide à la décision pour simuler l'impact de mesures potentielles.

La simulation dynamique a un impact majeur sur la stratégie de maintenance. « Nous assurons la maintenance de l'usine tout en poursuivant la production. » Cela implique le recours à des fenêtres de maintenance glissantes plutôt qu'à des arrêts complets – une stratégie rendue possible par la simulation. En conséquence, la durée totale de production augmente et le rendement de l'usine s'en trouve considérablement amélioré.

Et que pensent les collaborateurs de ce nouvel outil ? « Au début, il y avait un certain scepticisme », se souvient Marx. Mais plus la solution s'est révélée fiable, plus elle a été bien accueillie.

Et que nous réserve l'avenir ?

Fidèles au principe selon lequel « le mieux est l’ennemi du bien », CSL et Inosim prévoient d’ores et déjà des améliorations. L’intervalle de mise à jour devrait passer de 20 minutes à trois à cinq minutes. Le modèle devrait également gagner en robustesse. Actuellement, des chemins de processus imprévus et non pris en compte dans le modèle peuvent temporairement « perturber la simulation » et retarder les temps de mise à jour. Cela devrait changer dans la prochaine version. De plus, il y aura plusieurs horizons de planification parallèles et des fonctions pratiques de simulation d’hypothèses pendant les opérations en temps réel afin de mieux anticiper différents scénarios. M. Marx envisage également une plus grande standardisation et des capacités « plug-and-play » pour faciliter le déploiement sur d’autres sites. À plus long terme, des recommandations basées sur l’IA pourraient aider à gérer les situations exceptionnelles du processus, tout en laissant le pouvoir de décision final à l’opérateur.

Conclusion : la boule de cristal fonctionne – à condition d'être alimentée par des données en temps réel fiables. La simulation dynamique des processus est devenue un outil essentiel pour le contrôle de la production, la planification des capacités et la gestion de la chaîne d'approvisionnement chez CSL Behring.